Mostarda di azoto - Nitrogen mustard
Le mostarde azotate sono composti organici citotossici con il gruppo funzionale cloroetilammina (Cl(CH 2 ) 2 NR 2 ). Sebbene originariamente prodotti come agenti di guerra chimica , furono i primi agenti chemioterapici per il trattamento del cancro. Le mostarde azotate sono agenti alchilanti del DNA non specifici .
Guerra chimica
Durante la seconda guerra mondiale le mostarde azotate furono studiate alla Yale School of Medicine da Alfred Gilman e Louis Goodman, e nel dicembre 1942 iniziarono studi clinici classificati sull'uomo delle mostarde azotate per il trattamento del linfoma. Anche durante la seconda guerra mondiale, un incidente aereo raid su Bari, Italia , ha portato al rilascio di iprite che ha colpito diverse centinaia di soldati e civili. L'esame medico dei sopravvissuti ha mostrato una diminuzione del numero di linfociti. Dopo la fine della seconda guerra mondiale, l'incidente di Bari e gli studi del gruppo di Yale alla fine convergerono spingendo alla ricerca di altri composti simili. Grazie al suo utilizzo in studi precedenti, la mostarda azotata nota come "HN2" è diventata il primo farmaco chemioterapico mustine .
Le mostarde azotate non sono legate alla pianta della senape o alla sua essenza pungente, l' isotiocianato di allile ; il nome deriva dall'odore pungente dei preparati di armi chimiche.
Esempi
Il farmaco mostina azotata mustine (HN2) non è più comunemente usato nella sua formulazione IV originale a causa dell'eccessiva tossicità. Altre mostarde azotate sviluppate includono ciclofosfamide , clorambucile , uramustina , melfalan e bendamustina . Bendamustina è recentemente riemersa come trattamento chemioterapico praticabile.
Le mostarde azotate che possono essere utilizzate per scopi di guerra chimica sono strettamente regolamentate. Le loro designazioni di armi sono:
Nor-senape può essere utilizzato nella sintesi di farmaci piperazina. Ad esempio, mazapertina , aripiprazolo e fluanisone . La canfosfamide è stata prodotta anche dalla senape .
Sono state preparate anche alcune mostarde azotate di oppiacei, sebbene non siano note per essere antineoplastiche. Gli esempi includono Chlornaltrexamine e Chloroxymorphamine .
Meccanismo di azione
Le mostarde azotate (NM) formano ioni ammino ciclici ( anelli di aziridinio ) per spostamento intramolecolare del cloruro da parte dell'azoto amminico. Questo gruppo di aziridinio quindi alchila il DNA una volta che è attaccato dal centro nucleofilo N-7 sulla base della guanina. Un secondo attacco dopo lo spostamento del secondo cloro forma la seconda fase di alchilazione che porta alla formazione di legami incrociati interfilari (ICL) come è stato dimostrato nei primi anni '60. A quel tempo è stato proposto che le ICL si formassero tra l'atomo di N-7 di residuo di guanina in una sequenza 5'-d(GC). Successivamente è stato chiaramente dimostrato che gli NM formano un ICL 1,3 nella sequenza 5'-d(GNC).
Il forte effetto citotossico causato dalla formazione di ICL è ciò che rende gli NM un agente chemioterapico efficace. Altri composti utilizzati nella chemioterapia antitumorale che hanno la capacità di formare ICL sono cisplatino , mitomicina C , carmustina e psoralene . Questi tipi di lesioni sono efficaci nel costringere la cellula a subire l'apoptosi tramite p53 , una proteina che scansiona il genoma alla ricerca di difetti. Si noti che il danno alchilante in sé non è citotossico e non causa direttamente la morte cellulare.
Sicurezza
Le mostarde azotate sono agenti blister potenti e persistenti . HN1, HN2, HN3 sono quindi classificati come sostanze della Tabella 1 all'interno della Convenzione sulle armi chimiche . La produzione e l'uso sono quindi fortemente limitati.
Ulteriori letture
- Scuola di Medicina dell'Università di Stanford (2013). "Senape topica di azoto (Mustargen)" . stanford.edu.
- Università della California, Los Angeles (2002). "Brassica alba o Sinapis nigra" . ucla.edu.