Levonantradolo - Levonantradol
Dati clinici | |
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Codice ATC | |
Identificatori | |
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Numero CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
CompTox Dashboard ( EPA ) | |
Dati chimici e fisici | |
Formula | C 27 H 35 N O 4 |
Massa molare | 437,580 g · mol −1 |
Modello 3D ( JSmol ) | |
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(verificare) |
Il levonantradolo ( CP 50,556-1 ) è un analogo cannabinoide sintetico del dronabinol (Marinol) sviluppato da Pfizer negli anni '80. È circa 30 volte più potente del THC e mostra effetti antiemetici e analgesici tramite l'attivazione dei recettori cannabinoidi CB 1 e CB 2 . Il levonantradolo non è attualmente utilizzato in medicina poiché si ritiene che il dronabinolo o il nabilone siano più utili per la maggior parte delle condizioni, tuttavia è ampiamente utilizzato nella ricerca sulle potenziali applicazioni terapeutiche dei cannabinoidi.
Farmacodinamica
Il levonantradolo è un agonista completo del recettore CB 1 . I recettori dei cannabinoidi appartengono alla superfamiglia dei recettori accoppiati a proteine G (GPCR) ei cannabinoidi endogeni attivano naturalmente i GPCR. I GPCR modulano l'inibizione dell'adenil ciclasi e l'accumulo del secondo messaggero, l'adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Il recettore CB 1 è il GPCR più comune nel sistema nervoso centrale. L'attivazione di CB 1 R riduce la conduttanza del calcio e aumenta la conduttanza del potassio nel cervello. La segnalazione CB modula naturalmente la trasmissione sinaptica e media la psicoattività, ei cannabinoidi sintetici imitano queste stesse azioni. Sebbene l'efficacia di Levonantradol dipenda dal livello di attività GCPR, gli agonisti completi come Levonantradol hanno la capacità di attivare GPCR e convertire Gα in uno stato di alta affinità per GTP o uno stato di bassa affinità per GDP. Studi precedenti suggeriscono che il levonantradolo ha un'affinità di legame e un'efficacia più elevate rispetto ad altri cannabinoidi sintetici simili (ad esempio Δ 9 -THC).
Farmacocinetica
Sebbene il levonantradolo sia stato ampiamente testato su animali inclusi gatti, roditori e primati non umani. È stato anche testato tra le popolazioni di malati di cancro in studi clinici. Il levonantradolo è più comunemente somministrato per via intramuscolare (IM), tuttavia può anche essere somministrato per via orale. Il dosaggio può variare da 0,25 mg a 3,0 mg ogni 2-4 ore e l'emivita è di 1-2 ore. Per somministrare il levonantradolo per via intramuscolare, il farmaco deve essere sciolto in etanolo al 5%, emulphur al 5% e soluzione salina sterile al 90%. I cannabinoidi sintetici come il levonantradolo attraversano facilmente la barriera emato-encefalica perché sono altamente lipofili e hanno un basso peso molecolare. La biodisponibilità del levonantradolo è variabile a causa del metabolismo di primo passaggio.
Trattamento
Il levonantradolo è stato clinicamente testato su pazienti affetti da cancro per i suoi benefici antidolorifici e antiemetici. I malati di cancro che sopportano la chemioterapia spesso sviluppano nausea intensa e il levonantradolo è stato testato per ridurre questi sintomi emetici. Viene spesso utilizzato al posto del THC perché ha una maggiore efficacia. Il levonantradolo agisce anche sulle vie del dolore nel sistema nervoso centrale, consentendo al farmaco di alleviare il dolore. Gli studi hanno dimostrato l'assenza di effetti collaterali emetici nell'emivita del levonantradolo somministrato. Altri studi suggeriscono che gli agonisti dei cannabinoidi possono sinergizzare l'anti-nocicezione degli oppioidi. I recettori dei cannabinoidi si trovano nelle vie nocicettive e i CB possono promuovere la trasduzione del segnale nei canali TRP. Sebbene il levonantradolo allevia il dolore nocicettivo e postoperatorio, riduce la nausea e migliora la spasticità oltre ad essere più efficace dei placebo, deve ancora essere approvato come medicina legale. I ricercatori hanno concluso che il levonantradolo non è più efficace della codeina , motivo per cui non raccomandano l'espansione nella pratica clinica.
Effetti collaterali
Gli effetti collaterali del levonantradolo includono ptosi, sedazione e atassia nei primati non umani. Nei roditori, i sintomi includono disforia, disturbi della memoria, incoordinazione motoria, riduzione della concentrazione e disorientamento. Il levonantradolo riduce anche la risposta allarmante. Negli esseri umani, gli effetti collaterali includono secchezza delle fauci, sonnolenza, vertigini, percezione alterata, lieve sedazione e mancanza di concentrazione. Può causare un aumento della frequenza cardiaca e una diminuzione della pressione sanguigna. Sintomi euforici si sono verificati raramente nei soggetti.
Sintesi
La formazione di sali di Dane tra la 3,5-dimetossianilina e l'acetoacetato di etile seguita dalla riduzione del boroidrato dà il sintone 1 . Il gruppo amminico è protetto da rxn con cloroformiato di etile , il gruppo estere viene saponificato e quindi la ciclodeidratazione con acido polifosforico porta al sistema ad anello diidrochinolina ( 2 ). Lo sblocco con HBr è seguito dall'eterificazione dell'idrossile fenolico non chelato che dà 3 . Il trattamento con NaH e formiato di etile determina sia la formilazione N che la formilazione C del metilene attivo per dare 4 . Aggiunta di Michael di metilvinilchetone (MVP) seguita da successivi trattamenti di base per rimuovere il gruppo C-formile attivante e quindi per completare l' annulazione di Robinson per dare 5 . Il litio in ammoniaca liquida riduce il legame olefinico e le successive riduzioni di acetilazione e sodio boroidrato completano la sintesi del nantradolo ( 6 ).
Guarda anche
Appunti
Riferimenti
- Childers SR (marzo 2006). "Attivazione delle proteine G nel cervello da parte dei cannabinoidi endogeni ed esogeni" . The AAPS Journal . 8 (1): E112-7. doi : 10.1208 / aapsj080113 . PMC 2751429 . PMID 16584117 .
- Hosking RD, Zajicek JP (luglio 2008). "Potenziale terapeutico della cannabis nella medicina del dolore" . British Journal of Anesthesia . 101 (1): 59-68. doi : 10.1093 / bja / aen119 . PMID 18515270 .
- McCarthy LE, Borison HL (agosto-settembre 1981). "Attività antiemetica di N-metillevonantradolo e nabilone nei gatti trattati con cisplatino". Giornale di farmacologia clinica . 21 (S1): 30S-37S. doi : 10.1002 / j.1552-4604.1981.tb02570.x . PMID 6271834 . S2CID 37795897 .
- Milewich L, Gant NF, Schwarz BE, Chen GT, MacDonald PC (marzo 1979). "Attività della 5 alfa-reduttasi nella placenta umana". American Journal of Obstetrics and Gynecology . 133 (6): 611–7. doi : 10.1016 / 0002-9378 (79) 90006-1 . PMID 34324 .