CD38 - CD38
CD38 ( cluster di differenziazione 38), noto anche come ADP ribosio idrolasi ciclico, è una glicoproteina presente sulla superficie di molte cellule immunitarie ( globuli bianchi ), inclusi CD4 + , CD8 + , linfociti B e cellule natural killer . CD38 funziona anche nell'adesione cellulare , nella trasduzione del segnale e nella segnalazione del calcio .
Nell'uomo, la proteina CD38 è codificata dal gene CD38 che si trova sul cromosoma 4 . CD38 è un paralogo di CD157 , che si trova anche sul cromosoma 4 (4p15) nell'uomo.
Storia e distribuzione dei tessuti
Il CD38 è stato identificato per la prima volta nel 1980 come marker di superficie ( cluster di differenziazione ) dei linfociti delle cellule del timo . Nel 1992 è stato inoltre descritto come un marcatore di superficie su cellule B , monociti e cellule natural killer (cellule NK). Nello stesso periodo, è stato scoperto che CD38 non è semplicemente un marcatore di tipi cellulari, ma un attivatore di cellule B e cellule T. Nel 1992 è stata scoperta l'attività enzimatica del CD38, che ha la capacità di sintetizzare i secondi messaggeri a rilascio di calcio ADP-ribosio ciclico (cADPR) e l'acido nicotinico adenina dinucleotide fosfato (NAADP).
Il CD38 si trova più frequentemente sulle cellule B del plasma , seguito dalle cellule natural killer, seguite dalle cellule B e dalle cellule T, e quindi seguite da una varietà di tipi di cellule.
Funzione
CD38 può funzionare sia come recettore che come enzima. Come recettore, CD38 può legarsi a CD31 sulla superficie delle cellule T , attivando così quelle cellule per produrre una varietà di citochine .
CD38 è un enzima multifunzionale che catalizza la sintesi di ADP ribosio (ADPR) (97%) e ADP-ribosio ciclico (cADPR) (3%) da NAD+ . Si pensa che CD38 sia un importante regolatore dei livelli di NAD+, la sua attività NADasi è molto più elevata della sua funzione di ADP-ribosil-ciclasi: per ogni 100 molecole di NAD+ convertite in ADP ribosio genera una molecola di cADPR. Quando l'acido nicotinico è presente in condizioni acide, il CD38 può idrolizzare la nicotinammide adenina dinucleotide fosfato (NADP+) in NAADP .
Questi prodotti di reazione sono essenziali per la regolazione del Ca 2+ intracellulare . CD38 si presenta non solo come ectoenzima sulle superfici esterne delle cellule, ma si trova anche sulla superficie interna delle membrane cellulari, di fronte al citosol svolgendo le stesse funzioni enzimatiche.
Si ritiene che il CD38 controlli o influenzi il rilascio di neurotrasmettitori nel cervello producendo cADPR. Il CD38 all'interno del cervello consente il rilascio del neuropeptide affiliato ossitocina .
Come CD38, CD157 è un membro della famiglia di enzimi ADP-ribosil ciclasi che catalizzano la formazione di cADPR da NAD+, sebbene CD157 sia un catalizzatore molto più debole di CD38. L' enzima SARM1 catalizza anche la formazione di cADPR da NAD+, ma SARM1 eleva cADPR molto più efficientemente di CD38.
Significato clinico
La perdita della funzione CD38 è associata a risposte immunitarie alterate, disturbi metabolici e modificazioni comportamentali, inclusa l'amnesia sociale, possibilmente correlata all'autismo.
Il CD31 sulle cellule endoteliali si lega al recettore CD38 sulle cellule natural killer affinché quelle cellule si leghino all'endotelio . Il CD38 sui leucociti che si attacca al CD16 sulle cellule endoteliali consente il legame dei leucociti alle pareti dei vasi sanguigni e il passaggio dei leucociti attraverso le pareti dei vasi sanguigni .
La citochina interferone gamma e il lipopolisaccaride della parete cellulare batterica Gram-negativi inducono l'espressione di CD38 sui macrofagi . L'interferone gamma induce fortemente l'espressione di CD38 sui monociti . Il fattore di necrosi tumorale delle citochine induce fortemente CD38 sulle cellule muscolari lisce delle vie aeree inducendo Ca 2+ mediato da cADPR , aumentando così la contrattilità disfunzionale con conseguente asma .
La proteina CD38 è un marker di attivazione cellulare. È stato collegato all'infezione da HIV , alle leucemie , ai mielomi , ai tumori solidi, al diabete mellito di tipo II e al metabolismo osseo, nonché ad alcune condizioni geneticamente determinate.
CD38 aumenta l'iperreattività della contrattilità delle vie aeree, è aumentata nei polmoni dei pazienti asmatici e amplifica la risposta infiammatoria della muscolatura liscia delle vie aeree di quei pazienti.
L'aumentata espressione di CD38 è un marker diagnostico sfavorevole nella leucemia linfatica cronica ed è associata ad una maggiore progressione della malattia.
Applicazione clinica
Gli inibitori del CD38 possono essere usati come terapie per il trattamento dell'asma.
CD38 è stato utilizzato come marker prognostico nella leucemia .
Daratumumab (Darzalex) che colpisce il CD38 è stato utilizzato nel trattamento del mieloma multiplo .
L'uso di Daratumumab può interferire con i test pre- trasfusionali , poiché il CD38 è debolmente espresso sulla superficie degli eritrociti . Pertanto, un test di screening per anticorpi irregolari contro antigeni dei globuli rossi o un test immunoglobulinico diretto può produrre risultati falsi positivi. Questo può essere messo da parte o pretrattando gli eritrociti con ditiotreitolo (DTT) o utilizzando un agente neutralizzante anticorpo anti-CD38, ad esempio DaraEx.
La nicotinammide riboside (NR) e la nicotinammide mononucleotide (NMN) sono precursori NAD+, ma quando vengono somministrati NR o NMN, il CD38 può degradare questi precursori prima che possano entrare nelle cellule.
Inibitori
- Acido cassico (Rhein)
- CD38-IN-78c
- Crisantemino (Kuromanin)
- composto 1ai
- composto 1am
- Daratumumab
- isatuximab
- Felzartamab (MOR202)
Studi sull'invecchiamento
Un graduale aumento di CD38 è stato implicato nel declino di NAD+ con l'età. Il trattamento di topi anziani con uno specifico inibitore CD38, 78c , previene il declino del NAD+ legato all'età. I topi knockout per CD38 hanno livelli doppi di NAD+ e sono resistenti al declino di NAD+ associato all'età, con livelli di NAD+ notevolmente aumentati negli organi principali (fegato, muscoli, cervello e cuore). D'altra parte, i topi che sovraesprimono CD38 mostrano una ridotta NAD+ e una disfunzione mitocondriale .
Si ritiene che i macrofagi siano i principali responsabili dell'aumento correlato all'età dell'espressione di CD38 e del declino del NAD+. I macrofagi si accumulano nel grasso viscerale e in altri tessuti con l'età, portando a infiammazioni croniche . Le secrezioni delle cellule senescenti inducono alti livelli di espressione di CD38 sui macrofagi, che diventa la principale causa di deplezione di NAD+ con l'età.
Il declino del NAD+ nel cervello con l'età può essere dovuto all'aumento del CD38 sugli astrociti e sulla microglia , che porta a neuroinfiammazione e neurodegenerazione .
Riferimenti
Ulteriori letture
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link esterno
- CD38+Antigeni presso la Biblioteca Nazionale di Medicina degli Stati Uniti Medical Subject Headings (MeSH)
- Pagina della posizione del genoma del CD38 umano e dei dettagli del gene CD38 nel browser del genoma UCSC .
- GeneCard CD38 [1]
- Panoramica di tutte le informazioni strutturali disponibili nel PDB per UniProt : P28907 (ADP-ribosil ciclasi/ciclico ADP-ribosio idrolasi 1) al PDBe-KB .